Blois tiene un antiguo origen como población. Aparece mencionada por primera vez en el siglo VI por Gregorio de Tours pero no adquirió importancia hasta el siglo IX cuando se convirtió en sede del condado de Blois. En 1196 el Conde Luis otorgó privilegios a los vasallos locales fundando una población que sobrevivió sin grandes variaciones a lo largo de la Edad media. La parte más antigua del palacio fue construida en el siglo XIII. En 1429 Juana de Arco hizo de Blois su base de operaciones para la batalla de Orleans.
Carlos de Valois, duque de Orleans, hizo de Blois su residencia tras su liberación del cautiverio que le impusieron los ingleses. En el palacio le nació, en 1462, el hijo que llegaría a ser rey de Francia, con el nombre de Luis XII.
El tratado de Blois, que puso fin a las guerras con Italia, se firmó en dicho palacio en 1504-1505. A finales del siglo XVI Blois era a menudo sede de la corte francesa.
En 1512 fue firmado en esta ciudad otro Tratado por el cual la monarquía francesa se comprometía a intentar la reconquista del Reino de Navarra si este caía en manos castellanas.
Entre la población de la ciudad había numerosos calvinistas y fue escenario de un conflicto religioso entre éstos y la Iglesia Católica entre 1562 y 1567. Desde 1576 a 1588 el rey Enrique III de Francia eligió Blois como sede de los Estados Generales. En 1588 ordenó los asesinatos del duque de Guisa, Enrique, y de su hermano Luis, arzobispo de Reims y cardenal, que fueron ejecutados en el propio palacio el 23 y el 24 de diciembre de dicho año. A estos asesinatos pronto siguió el de la reina madre Catalina de Médicis.
Entre 1617 y 1619 María de Médicis, esposa del rey Enrique IV de Francia se exilió de la corte viviendo en el palacio, que había sido cedido por Luis XIII de Francia a su hermano Gastón, duque de Orleans, y habitó en Blois hasta su muerte en 1660.
Castillo de Blois. La escalera es una obra representativa del Renacimiento.
En 1814 Blois fue el lugar elegido por María Luisa de Austria, esposa de Napoléon I, como sede para ejercer su regencia.
Durante la Segunda guerra mundial Blois fue ocupado por el ejército alemán el 18 de junio de 1940. La ciudad fue liberada por el ejército de Estados Unidos en las dos últimas semanas de agosto de 1944. En ambas ocasiones Blois hubo de resistir varios días de duros bombardeos.
